Сюжет строится вокруг опасного путешествия в загадочную Зону, которая возникла в результате таинственного происшествия и обнесена колючей проволокой. В центре истории находится Сталкер — человек с изуродованной судьбой и непростой семьей, который зарабатывает на жизнь нелегальным проводничеством. Он берется провести вглубь Зоны двух спутников: скептически настроенного Писателя, уставшего от исчерпанного вдохновения, и прагматичного Профессора, преследующего собственные скрытые цели.
Дорога к заветной Комнате, где якобы исполняются самые сокровенные желания, оказывается не столько физическим испытанием, сколько тяжелейшим испытанием человеческой совести. Зона не терпит суеты и показухи, она реагирует на истинное внутреннее состояние каждого из путешественников, заставляя их обнажать свои страхи и комплексы. По пути герои бесконечно спорят о природе искусства, науки, веры и человеческой природы, обнажая пустоту собственных амбиций и страхов.
Преодолев смертельно опасную ловушку, известную как «мясорубка», путники наконец достигают цели, но перед лицом абсолютной возможности все изменить сталкиваются с парадоксом. Выясняется, что подлинные желания людей часто расходятся с их декларациями, а сама Комната исполняет не то, о чем кричит рассудок, а то, что заложено в самой глубокой человеческой сути. Профессор пытается уничтожить опасное место с помощью бомбы, опасаясь попадания этой силы в чужие руки, а Сталкер отчаянно защищает последнюю надежду человечества.
Финал возвращает героев в серую реальность без прямых ответов на вечные вопросы. Сталкер возвращается к больной жене и дочери-инвалиду, надломленный осознанием того, что его тяжелый труд никому по-настоящему не нужен, а люди утратили способность искренне во что-то верить. Картина завершается щемящей сценой дома, где простая преданность и любовь оказываются сильнее любых философских поисков.
